"In house"-veileder 2023

23.05.2023

Den etterlengtede «MDCG 2023-1 Guidance on the health institution exemption under Article 5(5) of Regulation (EU) 2017/745 and Regulation (EU) 2017/746» ble publisert i begynnelsen av januar 2023. Nedenfor har kvalitetskoordinator Espen Kibsgård (til venstre i bildet) og forsker Rolf A. Klaasen (til høyre i bildet) og flere av deres kollegaer ved Klinikk for laboratoriemedisin, Oslo universitetssykehus kommentert på sentrale kapitler i veilederen, og disse kommentarene har også blitt diskutert med medlemmer i IVDR prosjektgruppen i Helse Sør-Øst.

Omfang og målgruppe  

Veilederen retter seg mot helsepersonell, forskere og helseinstitusjoner som selv utvikler og produserer IVD-utstyr for eget bruk. Den presiserer at slikt in house utstyr er unntatt store deler av forordningene, men er underlagt særskilte bestemmelser i artikkel 5.5 som skal sikre det høyeste nivået av helsevern.

Det presiseres at det er kun helseinstitusjoner som bruker in house utstyr. Parallelt med veilederen har Statens Legemiddelverk, som er kompetent myndighet på feltet i Norge utgitt nasjonal veiledning hvor det presiseres hva som regnes som helseinstitusjon i denne sammenheng i Norge.

Generelt gjelder det at:
«Medisinsk utstyr kan produseres og brukes innen helseinstitusjoner i EU (in house utstyr), i ikke-industriell skala, for å møte de spesifikke behovene til målgrupper for pasienter som ikke kan oppfylles, eller ikke kan oppfylles med tilstrekkelig ytelsesnivå, av et tilsvarende CE-merket utstyr tilgjengelig på markedet. «In house» medisinsk utstyr er unntatt fra de fleste av bestemmelsene i forordning (EU) 2017/746 (forordning om medisinsk utstyr for in vitro-diagnostikk, IVDR), forutsatt at helseinstitusjonen overholder vilkårene fastsatt i artikkel 5 nr. 5 i den relevante forordning. For å sikre det høyeste nivået av helsevern, setter artikkel 5 nr. 5 et antall regler angående produksjon og bruk av slikt «in house» medisinsk utstyr.»

MDCG 2023-1 gir veiledning til noen av disse reglene. I dette innlegget ønsker vi å kommentere noen punkter. Veilederen gjelder både for EU 2017/745 (MDR) og EU 2017/746 (IVDR), men vi fokusere mest på sistnevnte da vår opplevelse er at det meste av in house utstyr ved norske laboratorier faller under denne forordningen.

Prosedyrer, pasientprøver og svarrapporter er ikke regulert i IVDR

I veilederens kapittel 3.1.3 er det tydeliggjort at prosedyrer, pasientprøver og svarrapporter ikke regnes som IVD-utstyr. Det har tidligere vært knyttet usikkerhet til pasientprøver som sendes mellom ulike helseforetak, men nå er det klart at dette ikke bryter kravene i «in house»-unntaket.

Hvordan forstå "produsert og brukt i en helseinstitusjon"?

For at in house reglene skal være gjeldende så må det aktuelle utstyret både være fremstilt og brukt i samme helseinstitusjon. I kapittel 3.2 gir veilederen tre eksempler på hva som menes med fremstilling; 1) helseinstitusjonen lager utstyret lages fra råmaterialer, 2) helseinstitusjonen kombinerer eksisterende IVD-utstyr for å lage et nytt utstyr og 3) helseinstitusjonen modifiserer et eksisterende utstyr.

Veilederen presiserer at IVDR ikke regulerer bruken av IVD-utstyr av det enkelte helsepersonell. Bruk av produkter som ikke er CE-IVD merket i regi at enkeltpersoner faller utenfor forordningen. Det påpekes at andre nasjonale regelverk kan fortsatt være gjeldende. Dette kan for eksempel være Helsepersonelloven o.l.

To tilfeller det har vært spørsmål rundt har blitt beskrevet i veilederen.

Tilfelle 1 der man gjør en signifikant endring på et CE-merket utstyr:
«…der en helseinstitusjon endrer det tiltenkte formålet til et CE-merket utstyr, med tanke på dets bruk i helseinstitusjonen med det endrede tiltenkte formålet, gjelder artikkel 5 nr. 5.».

Veilederen gir ingen konkrete eksempler på hva som vil ansees som «endret tiltenkt formål», men det er naturlig å tro at dette vil være endringer som er beskrevet i veileder MDCG 2022-6. Nevnte veileder handler om hva som ansees som en «signifikant endring» for IVD-utstyr med tanke på overgangsreglene mellom tidligere direktivet og ny forordning som tillater at utstyr gjort tilgjengelig under direktivet fortsatt kan omsettes så lenge det bl.a. ikke gjøres signifikante endringer.

Vi vil forvente at bytte av ekstraksjonsplattform i en PCR-analyse fra det som er påkrevd av produsent til noe annet vil være et eksempel på signifikant endring som gjør at utstyret nå bør ansees som in house. Da bør man validere denne endringen i henhold til krav i vedlegg I i IVDR, samt oppfylle alle relevante krav i artikkel 5(5). Dersom produsenten til kit’et ikke spesifiserer hvilken ekstraksjonsplattform som skal benyttes står man trolig fritt til å velge ekstraksjonsplattform så lenge det er i tråd med produsentens anvisninger.

Tilfellet 2 der man bruker produkter som kun er tiltenkt forskning (ofte merket Research Use Only, RUO) til et medisinsk formål:
«… der en helseinstitusjon tilskriver et RUO-produkt et tiltenkt formål slik at det ville oppfylle definisjonen i artikkel 2(2) IVDR med tanke på bruk i helseinstitusjonen, da vil artikkel 5(5) gjelder. Nasjonal lovgivning om omsorgskvalitet kan også gjelde.»

Overholdelse av relevante generelle sikkerhets- og ytelseskrav

Her beskrives det hvordan helseinstitusjoner må sikre at deres egenproduserte «in house»-utstyr er i samsvar med de relevante generelle sikkerhets- og ytelseskravene i vedlegg I i IVDR. Vedlegget består av tre kapitler og veilederen omtaler kort hvert kapittel.

I kapittel I er det presisert at risikostyring også må omfatte risiko for bruker samt brukerfeil. Risikostyringen skal oppdateres regelmessig, men veilederen gir ingen ytterligere føringer i hvordan et slikt system skal utformes for in house utstyr. Risikostyringssystemet som beskrives i vedlegget tar utgangspunkt i utstyr som skal omsettes på åpne markedet og er ikke utformet for in house utstyr spesifikt. Uten ytterligere veiledning må det bli opp til hver enkelt laboratorium utstyr å utforme et egnet system.

Kapittel II beskriver krav til design, produksjon og ytelse for utstyret. Det er også presisert at denne informasjonen kan være avgjørende for å etablere bevis på at tilgjengelige CE-merkede produkter ev. ikke er tilsvarende. Dette er viktig med tanke på at fra mai 2028 må helseinstitusjonen utarbeide en begrunnelse på hvorfor et evt. CE-merket produkt ikke kan brukes (jf. IVDR 5(5) d).

I kapittel III er det beskrevet at mange av kravene som går på merking og bruksanvisning ikke er aktuelle for «in house»-utstyr, men man må samtidig sikre at punktene som går på utstyrets sikkerhet er oppfylt slik at det tiltenkte formålet til utstyret kan oppnås. In house utstyr må brukes under et «egnet kvalitetsstyringssystem» (jf. IVDR 5(5) b) og enkelte momenter i Vedlegg 1 kapittel III kan brukes til dette. For eksempel vil merking med utvetydig navn, holdbarhet, oppbevaringsbetingelser og forsiktighetsregler med på å sikre på at in house utstyret brukes korrekt.

Det er til slutt lagt til en merknad som følger:
«Det er viktig at helseinstitusjoner dokumenterer og jevnlig oppdaterer beviset for samsvar for deres «in house»-utstyr med vedlegg I, siden denne dokumentasjonen inneholder viktig informasjon som vil bli brukt av kompetente myndigheter for å vurdere samsvar med artikkel 5 nr. 5. I tillegg bør kritiske endringer gjort på «in house»-utstyr evalueres og dokumenteres.»

Juridisk enhet

Det er ikke tillatt å overføre in house utstyr mellom juridiske enheter. Dette er også et punkt det har vært en del uklarheter rundt da det er uklart hva som menes med juridisk enhet i denne sammenhengen. I de forskjellige landende i EU er helsevesenet organisert på forskjellige måter og hva som ansees som samme juridiske enhet bør presiseres av nasjonale myndigheter ifølge veilederen. I sin egen veiledning har Legemiddelverket utdypet dette. Der kommer det frem at utstyr kan overføres mellom sykehus i samme foretak (som for eksempel mellom Rikshospitalet og Radiumhospitalet som begge er del av Oslo universitetssykehus), men ikke innen samme regionale helseforetak (som mellom Radiumhospitalet og Drammen sykehus).

Hva er et passende kvalitetsstyringssystem?

Både fremstilling og bruk må være underlagt egnede kvalitetsstyringssystemer. Sistnevnte (bruk) vil i stor grad dekkes ved å følge ISO15189 som uansett er et krav for å kunne bruke in house utstyr.

Om kvalitetssystem for fremstilling står det i veilederen:
“Siden produksjonsprosessen til et utstyr og samsvar med de relevante kravene i vedlegg I ikke er innenfor omfanget av EN ISO 15189 utgjør ikke samsvar med EN ISO 15189 alene et passende kvalitetsstyringssystem for produksjon av «in house» utstyr.»

Det betyr at et kvalitetsstyringssystem for produksjon må komme i tillegg til ISO15189, men mange av momentene i standarden vil kunne brukes. Det finnes en egen standard for kvalitetsstyringssystem for produksjon av medisinsk utstyr (ISO13485), men denne har store likhetstrekk med ISO15189 siden begge tar utgangspunkt i ISO9001.

I IVDR finnes det krav for hva et egnet kvalitetsstyringssystem bør inneholde. Disse er ikke obligatorisk for in house produksjon, men kan brukes som veiledning. Det bemerkes følgende mht kvalitetsstyringssystem og fremstilling av utstyret:

«Artikkel 10(8) i IVDR beskriver de minimumsaspektene som et QMS for produksjon av CE-merket medisinsk utstyr skal dekke. Denne artikkelen kan brukes som veiledning (med noen IVDR-spesifikke unntak) om hva et passende QMS for produksjon av «in house»-utstyr er. Hvis det er aktuelt, kan ISO-standarder for f.eks. produksjon og risikostyring benyttes, spesielt hvis de er harmonisert med IVDR.»

Veilederen går videre inn på noen relevante punkter.

Risikostyring
Det er beskrevet at risikostyring skal være en kontinuerlig prosess. Ved bruk at in house utstyr er det derfor viktig å fortløpende evaluere og korrigere bruken av utstyret. I praksis kan det si at man oppdaterer risikostyringen ved relevante hendelser ifm. avviksbehandling og lignende.

Identifisere, generere og vurdere data
Veilederen legger opp til at data som genereres under rutinemessig bruk av in house utstyr kan brukes til bl.a. å vurdere om bruken kan rettferdiggjøres (jf. IVDR 5 (5) d). Data som kan tenkes å bli innhentet fra bruk og brukes til en slik vurdering er:

• Antall utførte analyser: Hvis in house utstyret analyserer et antall analyser som det vil være vanskelig for alternativt, CE-merket utstyr å dekke kan det tenkes at dette vil kunne bidra til rettferdiggjøringen av utstyr.
• Enhet og referanseområder: Hvis verdier målt med in house utstyr skiller seg fra mulige alternativer på en slik måte at referanseområder eller beslutningsgrenser ville endres ved å bytte utstyr så kan dette også bidra til å rettferdiggjøre bruken av in house utstyret.

Overvåking, analyse og kontinuerlig forbedring
Helseinstitusjonen skal gjennomgå erfaringer fra klinisk bruk av utstyret og iverksette alle nødvendige korrigerende tiltak, artikkel 5 nr. 5 bokstav i).

Kvalitetsstyringssystemet som brukes til å fremstille og bruke in house utstyr kan dekke hele eller kun relevante deler av helseinstitusjonen. Dette kan bety at det ikke er nødvendig med å skriftlige prosedyrer e.l. for fremstilling og bruk av in house utstyr som dekker hele helseinstitusjonen, men at disse kan utformes, implementeres og opprettholdes lokalt ved de enhetene/laboratoriene som bruker fremstiller og brukes det aktuelle utstyret. Veilederen angir at «Et kvalitetsstyringssystem bør inkludere en prosess for å innhente informasjon om tilsvarende CE-merket utstyr som blir tilgjengelig på markedet», men det bør påpekes at krav om å ha dokumentert at lignende utstyr tilgjengelig på markedet ikke er tilsvarende eller dekker pasientgruppens behov ikke trer i kraft før 26. mai 2028.

Rettferdiggjørelse for bruk av in house utstyr

Kapittelet går på krav til begrunnelse for at målpasientgruppens spesifikke behov ikke kan dekkes med CE-IVD-merket utstyr, og er ikke gjeldende før 26. mai 2028. Man må kunne dokumentere at «in house»-utstyr er mer egnet enn tilsvarende CE-IVD-merket utstyr. Det holder ikke at «in house»-utstyr har bedre ytelsesparametre, hvis det ikke kan dokumenteres at denne ekstra ytelsen gir utslag i bedre pasientbehandling. Dokumentasjonen skal vise at eventuelt tilsvarende utstyr som er kommersielt tilgjengelig ikke kan dekke behovet til pasientgruppen. Det betyr at to aspekter bør evalueres:

1. Er lignende utstyr som er tilgjengelig på markedet tilsvarende in house utstyret
2. Dekker in house utstyret et spesifikt behov hos pasientgruppen som ikke dekkes av et evt. tilsvarende utstyr.

Veilederen nevner at følgene parametere kan inngå når det skal evalueres om utstyr er tilsvarende; «ulike tiltenkte formål, ulike kliniske forhold, ulike pasientgrupper, ulike bruksbetingelser, ulike operasjonsprinsipper, ulike godkjente prøvematerialer, ulike kritiske ytelsesegenskaper eller ulike kritiske tekniske spesifikasjoner.» 

Dersom det CE-merkede utstyret f.eks. krever et annet medisinsk-teknisk utstyr enn «in house»-utstyret, kan dette potensielt være en grunn for at det CE-merkede utstyret ikke er tilsvarende. Det samme gjelder hvis det CE-merkede utstyret ikke er validert for alle prøvematerialer som benyttes for «in house»-utstyret. Dette må likevel begrunnes og dokumenteres for hvert enkelt tilfelle «in house»-utstyr.

Veilederen legger opp til at man regelmessig skal følge med på om det kommer nytt CE-merket utstyr på markedet som kan være tilsvarende, og har et dokumenter system for dette, men det står ikke noe om frekvensen på denne overvåkingen. Det er naturlig å benytte EUDAMED til dette formålet.

Dersom det dukker opp et CE-merket utstyr som viser seg å være minst tilsvarende «in house»-utstyret, og dette utstyret dekker alle behovene til pasientgruppen sier veilederen at det bør igangsettes en overgangsprosess til bruk av det CE-merkede utstyret, men angir ikke noen tidsvindu.

For at et CE-merket alternativ skal være til hinder for bruk av in house utstyr som må det være «tilgjengelig på markedet». Veilederen beskriver hva som regnes som tilgjengelig på markedet:
«Markedet skal i denne sammenhengen forstås som markedet for CE-merket utstyr i det aktuelle medlemslandet. Tilgjengelighet betyr at tilsvarende utstyr er tilgjengelig for helseinstitusjonen i henhold til EU, nasjonale og lokale regler og forskrifter. EUDAMED vil være en av hovedkildene til informasjon om tilgjengelighet på markedet.»

Merk at det finnes spesifikke nasjonale regler for å markedsføre utstyr i Norge. Bl.a kreves det bruksanvisning på norsk språk og det vil begrense aktuelle tilbydere, se FOR-2021-05-09-1476 Forskrift om medisinsk utstyr, § 8.Merking og bruksanvisning.

Hvis det finnes utstyr i EUDAMED som ligner in house utstyret bør det først undersøkes om utstyret faktisk markedsføres og er tilgjengelig i Norge.

Hva slags informasjon kan kompetente myndigheter be om fra helseinstitusjoner?

Det står i IVDR, artikkel 5.5 (e)/(d):
«Helseinstitusjonen skal på forespørsel gi informasjon om produksjon og bruk av «in house»-utstyr til sin kompetente myndighet, som må inneholde en begrunnelse for produksjon, modifikasjon og bruk.»

Kapittelet sier noe om hva slags informasjon som må være tilgjengelig på forespørsel fra myndighetene (i Norge; I hovedsak Statens legemiddelverk). En del dokumentasjon vil i stor grad være tilgjengelig i helseinstitusjonens kvalitetsstyringssystemer (som tiltenkt bruk, fremstillingsprosesser, ytelse-/valideringsdata), mens noe vil være nytt. Noen punkter som muligens må systematiseres er:

• antall enheter eller partier produsert i en viss periode og en begrunnelse for produksjonsnumrene,
• data om ytelsen til utstyret under rutinemessig bruk: ytelsesresultater, hendelser eller klager, korrigerende tiltak som er utført, og
• rettferdigferdiggjørelse/begrunnelse for at evt. tilsvarende utstyr tilgjengelig på markedet ikke er egnet til å dekke pasientgruppens behov.

Veilederen ber leseren om å høre med egne myndigheter om det vil være krav om å melde inn bruk av in house utstyr. Per i dag er vi ikke kjent om en slik meldeordning vil innføres i Norge.

Egenerklæring

Fra og med 26 mai 2024 må helseinstitusjoner gjøre egenerklæringer om bruk av in house utstyr offentlig tilgjengelig. Veilederen sier noe om hva egenerklæringen skal inneholde, og det også et eksempel på egenerklæring i vedlegg A til veilederen.

Vi forventer at publisering på helseinstitusjonens egne nettsider e.l vil ansees som offentlig tilgjengelig.

Spesielle dokumentasjonskrav for klasse D

For in house utstyr i høyeste risikoklasse (klasse D) stilles det ytterligere krav til dokumentasjon som helseinstitusjonen må utarbeide. De utvidede kravene til utstyr i risikoklasse D er beskrevet i mer detalj i veilederen. Generelt vil mange av kravene dekkes ved samsvar med NS ISO 15189. Det henvises også til vedlegg II i IVDR for veiledning, og under punkt 3.5.2 er artikkel 10(8) i IVDR også nevnt for tips til hva som inngår et kvalitetssystem for produksjon av IVD-utstyr.

IVDR åpner for at nasjonale myndigheter kan bestemme at slik dokumentasjon utarbeides for in house utstyr i lavere risikoklasser, men per i dag foreligger det ikke planer for å innføre dette i Norge.

Sikkerhetsovervåking, hendelser og korrigerende tiltak

Helseinstitusjonen skal ha en dokumentert prosedyre for å samle inn kliniske data og ytelsesdata og for å behandle hendelser og korrigerende handlinger for «in house»-utstyr». Det betyr at avviksmelding og –håndtering tilknyttet in house utstyr håndteres i helseinstitusjonens interne avvikssystem.

Det er viktig å være klar over at alvorlige hendelser for «in house»-utstyr skal som tidligere meldes i henhold til «§ 16.Meldeplikt» i «FOR-2013-11-29-1373 Forskrift om håndtering av medisinsk utstyr», på lik linje som CE-merket utstyr.

Forbud mot produksjon på industriell skala

En uklar bestemmelse i IVDR har vært at det ikke tillates at in house utstyr produseres på «industriell skala», uten at det kom klart frem hva som lå i begrepet. I utkastet til in house veilederen ble nevnt at dette ville bety forbud mot å bruke in house utstyr til kommersiell aktivitet, men dette ser ut til å ha blitt fjernet i den endelige versjonen. Begrepet er fortsatt ikke fullstendig klarlagt, men veilederen angir at det er ikke det samme som masseprodusert og at in house utstyr brukt i større omfang eller på et større antall pasienter ikke nødvendigvis faller under begrepet «industriell skala».  Inntrykket er at hvis «in house»-utstyret er produsert til vanlig pasientbehandling vil man ikke falle inn under begrepet «industriell skala.

Generelt inneholder «in house»-veilederen ingen negative overraskelser. Derimot er det flere nyttige avklaringer, og den sier noe om tilfeller hvor «in house»-utstyr og CE-IVD-merket utstyr ikke er tilsvarende. I tillegg er det kommet tydeligere frem at off-label bruk av utstyr av individuelle helsepersonell ikke nødvendigvis blir regulert av IVDR og konseptet «industriell skala» kommer noe klarere frem.

Reviderte overgangsordninger

Opprinnelig skulle alle bestemmelser om in house utstyr tre i kraft 26.mai 2022, men det er introdusert nye overgangsbestemmelser og trinnvis ikrafttredelse av krav. I veilederen finnes det en tidslinje med nye overgangsregler som kan være nyttig.

Medisinskteknisk utstyr (MTU) i helseinstitusjoner

I dette tilfellet har man rollen som «bruker» av medisinsk utstyr og da er det «FOR-2013-11-29-1373 Forskrift om håndtering av medisinsk utstyr» som gjelder.

Der står det blant annet:
§ 7.Anskaffelse
Virksomheten er ansvarlig for å anskaffe medisinsk utstyr som samsvarer med lov 7. mai 2020 nr. 37 om medisinsk utstyr og forskrift 9. mai 2021 nr. 1476 om medisinsk utstyr og som er egnet for det tiltenkte bruksområdet.

Slik vi forstår bestemmelsen, så skal helseinstitusjoner anskaffe medisinsk utstyr (inkludert programvare når aktuelt) som etterlever IVDR, enten ved å være CE-merket under IVDR, falle inn under overgangsbestemmelse som gjelder for utstyr som ble CE-merket under tidligere direktiv eller brukes under de gjeldende in house bestemmelsene i IVDR.

Vi forventer ikke at dette har tilbakevirkende kraft, dvs. at det ikke skal være påkrevd at utstyr som allerede er implementert på laboratoriet skal måtte byttes ut. I januar 2023 har EU uansett vedtatt at utstyr som ble plassert på markedet iht. direktivet før 26.mai 2022, dvs. CE-merket etter gammelt direktiv, kan forsettes å tas i bruk uten noen tidsbegrensning. Det er naturlig å anta at hvis man har kjøpt CE-merket utstyr som tilfredsstilte krav i direktivet før 26.mai 2022 så blir det jo urimelig å måtte bytte ut alt utstyret når de strengere IVDR-kravene trer i kraft. Så i IVDR-gruppen i Helse Sør-Øst har vi tolket det slik at § 7 gjelder på innkjøpstidspunktet.

Dersom det på innkjøpstidspunktet ikke finnes CE-merket utstyr med tilfredsstillende ytelse, kan man ev. kjøpe produkter som ikke er medisinsk utstyr (for eksempel RUO-utstyr). Hvis en ser til punkt 3.2.2, Tilfellet 2 over, så medfører det at man må følge kravene i artikkel 5(5) for dette RUO-utstyret.

---

Vi i BioNordika ønsker å takke Espen og Rolf og deres kollegaer som har tatt seg tid til å skrive dette innlegget.